器官移植是治疗终末期器官衰竭的最后手段，对于患者也意味着一场艰苦且漫长的等待。据世界卫生组织全球捐赠和移植观察站（GODT）统计，全球每年仅完成约16万台移植手术，小于需求量的10%。限制器官移植的“天堑”是供、受体的主要组织相容性抗原（MHC）不匹配产生的移植排斥反应。受体将供体器官视为“入侵者”，并发动猛烈的免疫攻击，导致供体器官失能，甚至危及受体生命。

开发新的移植耐受策略使受体接受MHC不完全匹配供体的器官，能克服MHC匹配率极低的困境，以满足巨大的器官移植需求，也有望减低移植后的免疫排斥，延长或改善移植器官的生存周期与功能，具有划时代的意义。

1月3日，来自于同济大学医学院、同济大学附属东方医院与同济大学附属上海市第四人民医院的章小清/刘玲研究团队在国际顶级学术期刊《细胞研究》（Cell Research）上发表题为“Donor MHC-specific Thymus Vaccination Allows for Immunocompatible Allotransplantation”的研究成果。研究开发了一种全新的同种异体移植免疫耐受策略——供体MHC特异性胸腺疫苗接种（DMTV）。

研究人员利用腺相关病毒（AAV）做为疫苗载体，构建了包含供体MHC分子基因序列的胸腺疫苗（thymus vaccine），并将其原位注射至受体小鼠胸腺。通过流式细胞术，研究人员验证了供体MHC分子在受体胸腺特别是胸腺上皮细胞中的高效与稳定表达。机制研究方面，通过混合淋巴细胞反应以及联合单细胞RNA测序&T细胞受体测序，研究人员发现，DMTV处理后，具有供体反应性的T细胞在T细胞教育过程中被克隆性删除。

为了进一步验证DMTV策略的有效性，研究人员通过皮肤移植实验，验证了DMTV处理使受体获得了对供体的特异性耐受，同时保持了对其他非供体抗原的反应性。为了检测DMTV是否能够支持不同组织和谱系的同种异体移植，研究人员将供体小鼠胚胎干细胞（mESCs）移植到经DMTV处理的受体小鼠，并发现在受体小鼠中，供体mESCs能够存活并正常分化三胚层的组织和细胞。为了验证DMTV策略是否也适用于人类背景的同种异体移植，研究人员构建了骨髓、肝脏、胸腺（BLT）-人源化免疫系统小鼠模型，并在该模型小鼠中移植人胚胎干细胞（hESCs）。研究人员发现，在经DMTV处理的BLT人源化小鼠中的hESC移植物中几乎没有免疫细胞浸润并正常分化为三胚层组织，表明DMTV策略在应用于人类背景的同种异体细胞和器官移植时具有巨大的潜力。

该研究表明DMTV策略能使受体获得对供体的免疫兼容性，减少对MHC配型的依赖和匹配器官的等待时间，这无疑将会促进活体器官捐献以及更有效地利用已故捐献者器官，从而拯救更多患者的生命。研究人员同时预期DMTV策略能够减低器官和细胞移植后的免疫排斥，从而改善移植器官的功能和生存时间。

同济大学医学院、同济大学附属东方医院与同济大学附属上海市第四人民医院章小清教授、刘玲教授为论文通讯作者，同济大学临床医学贯通班博士研究生刘阳为论文第一作者，冯和玺博士后、李珂博士生、李睿祎博士后为论文共同第一作者。该研究工作得到国家自然科学基金委、科技部、上海市科委、教委和卫健委的资助。

论文链接：https://doi.org/10.1038/s41422-024-01049-5