2020年世界卫生组织发布的数据显示：乳腺癌首次超越肺癌，成为全球发病率最高的癌症。而在我国，乳腺癌也是女性中发病率排名首位的恶性肿瘤，其致死率亦居于前列。在乳腺癌不同亚型中，三阴性乳腺癌（TNBC）有着转移率高、预后差、患者生存率低等特征，使TNBC成为最凶险的乳腺癌亚型。然而，当前靶向TNBC的有效治疗手段十分匮乏，因此开发TNBC的新型靶向疗法迫在眉睫。

肿瘤的发生与发展伴随着DNA修复能力的动态变化。大量研究显示DNA修复的缺陷会导致突变积累，进而引发原癌基因激活、抑癌基因失活，最终介导肿瘤发生。然而，肿瘤在旺盛增殖过程中又面临着复制压力及代谢产生的活性氧等对基因组稳定性造成的巨大威胁，极大程度上依赖于DNA修复机制的活跃运转以维持细胞存活。与此一致，多项研究亦证实某些DNA修复通路在肿瘤细胞中被过度激活。

Poly(ADP-ribose) polymerase 1（PARP1）是多聚ADP-核糖基转移酶家族的重要成员。作为DNA损伤修复中的先锋因子，PARP1被报道在损伤发生后的极短时间内就会被招募至损伤位点，通过多聚ADP-核糖基化XRCC1调控碱基切除修复（BER）。除此之外，它还被报道参与调控DNA双链断裂修复（DSBR）和核苷酸切除修复（NER）。PARP1是肿瘤治疗领域的明星分子，PARP抑制剂（PARPi）已被广泛运用于治疗多种肿瘤，尤其在BRCA1/2缺失的乳腺癌、卵巢癌等肿瘤的临床治疗中显示出卓越的疗效。其中，PARP抑制剂奥拉帕利（Olaparib）已于2018年被批准用于TNBC的临床治疗，但如何扩大奥拉帕利的适用范围并进一步优化其治疗方案以使更多的患者受益仍是当前的重要课题。此外，2017年在《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine）上发表的关于奥拉帕利的三期临床实验数据显示：TNBC患者对奥拉帕利的敏感性高于非三阴性乳腺癌（Non-TNBC）患者，但其中机制尚不明确。因此，解析TNBC及Non-TNBC中PARP1的差异性调控机制将为今后进一步扩大奥拉帕利的适用范围、优化其治疗策略，最终使更广阔的患者群体受益奠定理论基础。

同济大学生命科学与技术学院、附属第一妇婴保健院毛志勇教授研究团队于4月3日在国际学术期刊《自然-癌症》（Nature Cancer）在线发表了题为“Loss of the receptors ER, PR and HER2 promotes USP15-dependent stabilization of PARP1 in triple-negative breast cancer”的研究论文，揭示了去泛素化酶USP15可通过直接去泛素化PARP1以增强其蛋白稳定性，进而导致PARP1的过量表达及BER效率的提升，最终促进肿瘤细胞存活。有趣的是，该项工作还首次阐明了在TNBC中雌激素受体（Estrogen Receptor, ER）、孕激素受体（Progesterone Receptor, PR）及人表皮生长因子受体2（Human Epidermal Growth Factor Receptor 2，HER2）的表达缺失介导PARP1异常高表达的分子机制，加深了领域内学者对TNBC中基因组稳定性的特异性调控机制的理解，也为未来开发基于PARPi的TNBC特异性治疗方案提供新的机遇。

在该项工作中，团队成员首先通过去泛素化酶文库筛选发现USP15能够与PARP1发生蛋白间相互作用。进一步研究提示USP15可直接与PARP1互作并去泛素化PARP1，从而增强PARP1的蛋白稳定性，进而促进BER修复及基因组稳定性，最终有利于肿瘤细胞生长。这些发现提示USP15将成为肿瘤治疗的新的突破口。

团队成员的进一步研究发现：与Non-TNBC相比，PARP1在TNBC中的过量表达尤为明显。为理解USP15-PARP1轴是否在TNBC中受到了特异性的调控，团队成员进一步探索了ER、PR及HER2对USP15-PARP1轴的潜在调控作用。深入的机制研究显示：ER可抑制USP15转录，PR可抑制USP15去泛素化酶酶活，而HER2则可通过干扰USP15与PARP1之间的相互作用从而干扰USP15-PARP1信号轴，最终导致细胞对于奥拉帕利的敏感性降低。这一发现既阐释了TNBC患者对奥拉帕利更敏感的分子原因，又为未来进一步扩大奥拉帕利的适用范围奠定了理论基础。

毛志勇教授与蒋颖副教授为论文共同通讯作者。毛志勇教授团队的博士研究生孙小翔为论文第一作者。本文的作者还包括唐欢胤博士，陈御助理研究员，博士研究生陈芷茜、胡之易，硕士研究生崔震以及陶雅明硕士。该项目同时得到同济大学袁健教授、同济大学附属第一妇婴保健院万小平教授、庄志刚教授、贺其志主任医师、徐向红、傅韵、李倩等老师的大力支持。该研究工作得到了科技部、国家自然科学基金委及上海市科委的资助。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s43018-023-00535-w